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绿色疗法-中医透皮技术论坛

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促进透皮吸收的中药

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发表于 2016-7-14 21:03:59 | 显示全部楼层 |阅读模式
现在世界上透皮药物的销售额正以每年15%的速度增长。一些非透皮药物,如肝素、胰岛素、肽类、蛋白质等大分子化合物等,在促透技术的协助下,也大大提高了渗透质量。透皮制剂中的促渗辅料,有时比药物成分更重要。为此,搜索、研究新的促透剂已在药学界成为热点,国外不少药物研究机构,受中药促透药物大多是含挥发油、芳香成分的启发,欲从含这类成分的植物中制取促透剂,这确实比从亿万万个化学合成式中逐个筛选实验,浓缩了空间,且直接收益。而且中药促透剂还有促透、治疗、芳香、防腐等多重作用的特点。如薄荷类有清凉、止痛、防腐的作用;肉桂有温中散寒、止痛作用;川芎扩张血管;醋能与中药中的生物碱转变成盐类,更易水溶渗透。现就已开发、应用中的中药促渗剂,做以下综述:
    乙醇 在我国汉字中医字的一半是酒字的一半,古时治病离不开酒。酒精为极性溶剂,实验已证实,乙醇能提高一些药物经皮渗透率。主要是膨胀和软化角质层,可使汗腺、毛囊的开口变大从而有利于药物离子通过皮肤附属器的转运。乙醇又可与其它促渗剂相伍配成复合促渗剂。另外我国生产的白酒、米酒、黄酒中除乙醇外,尚含一些氨基酸、糖化物等,对皮肤起软化、柔和的作用,也协助渗透。
    醋 现代科学研究证实醋中的醋酸、乳酸、氨基酸、甘油和醛等化合物,对皮肤有柔和的刺激作用,使小血管扩张,增加皮肤的血液循环。酸性环境有助于药物穿透皮肤可能与人体皮肤的生理特性有关,有实验结果显示,酸性条件有助于大黄中有效成分(有机酸及其苷)的透皮吸收。醋对主药成分还起化学修饰作用,能改变药物理化性质,与植物中的生物碱类形成盐类,水溶性增大,从而改变药物分子的皮肤分配行为。如有实验报道酸性条件下有利于川乌中有效成分生物碱透皮吸收就是如此。
    薄荷类 薄荷类包括薄荷脑、薄荷醇、薄荷油等,是从中药薄荷植物中提取、精制而成的芳香物。易溶于水、醇、醚等溶剂中。众多的实验研究证实,薄荷类对许多种类的药物都有促渗作用。现报道的有双氯灭痛、氯霉素、吲哚美辛、氟脲嘧啶、曲安西龙、达克罗宁等。 张德平等实验证明,薄荷脑具有显著促进扑热息痛透皮吸收作用,并在扫描镜下观察到,用薄荷脑实验组的胎儿皮肤皱褶增多,多质层局部断裂脱屑,翻卷呈破棉絮状,表皮细胞间隙加宽,毛囊口扩展,毛干的毛小皮剥脱而变细。提示薄荷脑促扑热息痛的透皮吸收机制与改变表皮结构密切相关。这也可能是薄荷类促进药物透皮的机理。薄荷类药物与其它促渗剂共同使用配成复合型促渗剂,其作用明显加速加强。
    肉桂 有人从肉桂中提取一种物质,加入另一种芳香提取物按2:1比例混合制成C2-的中药促渗剂。用扑热息痛做透皮试验,证实C2-有良好的促渗作用,其起效时间比氮草酮快,用后3小时即有明显差别,氮草酮则有10小时滞后期。
    甘草 从甘草中分离出的甘草皂苷、甘草甜素、甘草次酸钠、甘草次酸二钾和琥珀酸甘草次酸二钠,均有促进药物粘膜吸收的作用,其中以皂苷为最强,用量1%以下。用甘草次酸二钠配制的胰岛素制剂,小鼠鼻腔粘膜给药,15分钟后血中胰岛素免疫活性就可达最大水平,血糖水平降到1.4mol/L。且甘草类促渗剂的溶血性,均比癸酸钠月桂酸钠小,并且不刺激鼻粘膜,不使药物降解。也有报道用其配制的眼制剂,也有好的促渗作用。
    冰片 冰片又称龙脑,为中医内、外科常用的药物,有关志愿者前臂内侧皮肤苍白试验表明,冰片能增加曲安奈德的药物利用度。对甲硝唑、氟脲嘧啶药物用离体蛇蜕皮做的吸收试验,证明能增加二药的透皮吸收量。用全兔做透皮试验,经心内取血测定,冰片能明显增加水杨酸的经皮吸收。冰片除有透皮作用外,经人体试验,证实口服后冰片能透过血脑屏障进入脑内,并能使一些药物进入脑脊液的量增加。
    丁香 国外有报道丁香油酚具有透皮促进作用,并做为透皮促进剂使用。国内有人对提取的丁香油、丁香油酚、丁香醇提取物与氮酮对5—氟脲嘧啶做了稳态渗透速率、加促渗剂后药物渗透系数、增渗倍数的实验和统计,结果表明丁香挥发油的增渗倍数是不含促进剂的110倍,丁香油酚是107倍,氮酮为97倍,丁香醇提取物是18倍,前二者分别高于氮酮。此外丁香尚含一些止痛、温里、散寒的成分,发挥着促渗、治疗双重功能,有望成为一类很有前途的中药促渗剂。
    小豆蔻提取物 国外有人取小豆蔻提取物,用小鼠腹部皮肤做试验,以日本药局方中的亲肌软膏做基底液,做脱氢皮醇的透皮影响试验。结果表明小豆蔻丙酮提取物能促进脱氢皮醇的吸收,其中活性成分是松油醇。
    川芎提取物 国外有人在研究中发现川芎醚提取物中的藁本内酯、蛇床内酯、丁烯基呋内酯等均有渗透皮肤的作用,川芎醚提取物、川芎挥发油、川芎的甲醇提取物苦内酯均能促进安息香酸的透皮作用,并呈温疗药效关系,40℃时效果最佳。但川芎的水提物对安息香酸没有促渗作用,提示川芎中促渗成分主要为挥发油。这也说明中医常用川芎细末敷患处治疗骨刺、关节疼痛等是有道理的。
    胆及分离物 动物的胆容物是一种生物类天然活性剂,可有效地增加分子量在七千至三十万之间的疫苗、胰岛素、生物激素等药物的鼻腔吸收、眼粘膜吸收及阴道粘膜吸收。常用胆汁及其分离物去氧胆酸钠、鹅去氧胆酸钠、甘氨胆酸钠及牛磺胆酸钠等。据报道在苯巴比妥栓、干拢素栓中加入胆的分离物均可促进药物的吸收。在胰岛素经眼粘膜吸收的研究中甘氨胆酸钠的促进吸收作用大于十烃季胺和聚山梨醇酯20倍。
    樟脑 人体皮肤、粘膜、肌肉皆易吸收。曲安西龙加入樟脑后,在健康志愿者皮肤试验中证明能增大药物的透皮利用率,可明显增加水杨酸和氟脲嘧啶等皮肤外用药的透皮百分率,对烟酰胺和双氯芬酸钠均有促透作用。
    桉叶油 也称桉油,有人用大鼠皮肤进行渗透试验,证明桉叶油能有效地促进马来酸噻吗洛尔的渗透。有人用桉叶油对尼群地平做大鼠透皮试验证实:加桉叶油是未加的34倍,并证明桉叶油的促渗作用主要在角质层。
    当归 根部含挥发油约0.3%,是当归的重要成分之一,油中主含藁本内酯、当归酮等成分,具有特殊香气。上海中医药大学采用离体裸鼠皮肤以阿魏酸为指标成分,并与2%冰片对照,做透皮吸收试验,证实当归挥发油对其水溶性成分阿魏酸具有显著的促透作用,且强于同浓度的冰片。

中药透皮吸收促进剂的研究与发展     摘要;中药以其自身独特的优势倍受药学界的关注,中药透皮吸收促进剂已成为经皮给药研究的热点之一。研究较多的中药透皮吸收促进剂有薄荷醇、冰片、精油类等多种中药提取物,应用中可单独作用,也可与化学透皮吸收促进剂联合使用。对中药促透机制的研究也是当前药学界的热点之一。在概述这些研究成果的基础上,就中药透皮吸收促进剂的开发提出一些思路。
  经皮给药系统(transdermal delivery systems,TDS)是指经皮肤给药而起全身治疗作用的控释制剂。TDS是一种极有前途的剂型,其研究已成为第3代药物制剂开发研究的中心内容之一。但是,由于皮肤的屏障作用,以及药物本身的理化性质等原因,很多药物穿过皮肤的通透率很低,经皮到达体内的药物很难达到有效的治疗浓度。透皮吸收促进剂(penetration enhancers,PE)的应用,为TDS的研究与应用带来了契机。PE已成为增加药物透皮吸收的首选方法,是许多药物TDS研究中的重要环节。近年来,化学PE的应用和透皮机制研究已经比较成熟,中药PE的研究也在研究者的努力下,以其具有时滞短、效果好、副作用小等优点,显示出广阔的发展前景。
  中药PE的应用近况
  中药PE的研究起步较早,1989年Williams等发现植物油具有透皮吸收促进作用。其后,使用植物挥发油(包括萜类及芳香族化合物等)作为PE的研究日益引起人们的重视。在中药促进剂研究领域,化学成分相对复杂的中药挥发油和提取物一直是研究的重点之一。这类研究多以化学 PE氮酮为对照,比较促渗效果。从20世纪90年代初开始,相关报道很多,主要为薄荷醇、冰片和精油类等。
  薄荷醇:在中药促进剂中,薄荷醇是目前研究较多的一类物质。薄荷醇为中药薄荷蒸馏提取的单萜类物质。可对水杨酸、抗生素、5-氟尿嘧啶、曲安缩松、双氯灭痛等10多种药物有良好的促渗作用。Kunta等研究了不同浓度的香芹酚、沉香醇、薄荷醇和d-柠檬烯对心得安的促渗作用,随浓度的升高,四者都不同程度缩短了滞后时间,其中薄荷醇对心得安的促渗效果最好。王晖等用体外透皮实验比较了薄荷醇和氮酮单独使用以及合用时对水杨酸的透皮影响。结果提示,单用时薄荷醇对水杨酸的促透作用比氮酮强,二者合用时促运作用并不比单独使用强,甚至可降低促透效果。王晖等还用相似的方法研究了薄荷醇和冰片对双氧灭痛的经皮透过作用,并将二者与氮酮的保透作用进行比较。结果表明:薄荷酸、冰片对双氯灭痛的透过量有显著的促渗作用,但与氮酮相比促渗作用较弱,而时滞较短。因此,薄荷醇和冰片可望作为PE在某些药物的TDS中应用。许卫铭等通过薄荷醇和氮酮对甲硝唑进行透皮作用比较,发现含2%薄荷醇和2%氮酮均能促进甲硝唑透过皮肤(P<0.01),两者的透过率无显著差异(P>0.05),但薄荷醇价格比氮酮低廉,且薄荷醇为纯中药提取物,安全性大,外用时还有凉快感,因此用它作为外用制剂的助渗剂是很有价值的。王晖等以双氯芬酸钠和吲哚美辛为模型药物,研究了薄荷醇对亲水性和亲脂性化合物透皮吸收的影响,发现薄荷醇对亲水性和亲脂性化合物的透皮吸收均有显著的促进作用,对后者的作用更强;两者均可使贮库效应的时滞明显延长。此外,还有报道薄荷油对达克罗宁有透皮吸收作用;薄荷脑对扑热息痛、甲硝唑有明显促透作用。由此可见,薄荷醇有望作为PE被广泛应用。
  冰片:冰片为龙脑、异龙脑混合消旋体,几乎不溶于水,易溶于醇。具有芳香开窍,止痛消炎的功效,能引药由肌表直达凑理。冰片本身可作为透皮药物,又是一种很好的PE。周成萍等研究了氮酮和冰片对雷公藤涂膜剂中有效成分雷公藤甲素透皮吸收的促进作用,结果表明两者均能促进雷公藤甲素的透皮吸收,且两者合用能产生协同作用,促透效果最好。朱健平等通过改良的Franz双室渗透装置以家兔在体试验和人体皮肤苍白试验进行药物活体透皮试验证明,在整体兔试验中,龙脑能使水杨酸经皮吸收增加;在志愿者前臂内侧试验中,龙脑能提高醋酸曲安奈松的生物利用度;在离体蛇蜕皮吸收试验中,龙脑能增加甲硝唑、氟尿嘧啶的透皮吸收,并存在剂量效应关系,提出龙脑是一种有效的透皮促进剂。孙亦群等在将传统中药制剂九分散改制成喷雾剂的过程中,通过透皮吸收实验发现,3%的冰片对样品溶液的促渗效果最好,其最佳处方为:20%样品乙醇溶液+3%冰片+5%甘油,再次证明冰片是有效的透皮促进剂。
  精油类:精油类的中药促进剂种类很多,如杜香萜烯、枫香油、当归挥发油、丁香挥发油、桉叶油等。李凤龙等从细叶杜香中提取到一种油状液体Lepaloine,经体外透皮吸收试验,效果与氮酮相似。并进一步发现它能促进安定、丹参酮等药物的透皮吸收。李蓓等以氮酮为对照,研究了枫香油对5种药物的透皮促渗作用。结果显示:枫香油有良好的促渗作用,甚至优于氮酮,值得进一步深入研究和开发。蔡贞贞等以阿魏酸为指标成分,用体外透皮实验考察了当归所含挥发油对阿魏酸透皮吸收的影响。结果表明:1%, 2%,3%当归挥发油对阿魏酸的透皮吸收均有促透作用,其中以2%浓度促透作用较强,并且强于同浓度的冰片。沈崎等采用裸鼠皮肤为试验模型,并以氮酮作为对照,研究了丁香挥发油、丁香油酚、丁香提取物对5-氟脲嘧啶的经皮透过作用。结果显示:丁香对5-氟脲嘧啶有显著的促进作用,丁香挥发油的增渗倍数为不含促进剂对照组的110倍,丁香油酚为107倍,丁香提取物为18倍,氮酮为97倍,表明丁香挥发油、丁香油酚的促渗作用强于氮酮。李娟等研究了精油类促进剂对非诺洛芬钙经皮渗透的影响,体外渗透实验表明;桉叶油>薄荷素油>桉叶油+丙二醇>松节油>月桂氮酮>油酸。精油类促进剂可明显增加非诺洛芬钙的经皮吸收,其渗透系数和增渗倍数,均比其他促进剂大;在上述促进剂中丙二醇对该药引起的时滞最大。陈鸿清等在制备盐酸尼卡地平的凝胶骨架控释贴剂(NC)的实验中,发现不同促渗剂对NC的促渗效果为:桉叶油>松节油>冬青油>薄荷素油,进一步研究发现5种浓度桉叶油的促渗作用以3%最强,时滞以5%最短,桉叶油的促渗作用与其浓度不存在依赖关系,表明3%桉叶油为该贴剂的最佳透皮促渗剂。沈琦等研究了不同浓度的肉桂油、高良姜油、丁香油等与乙醇、丙二醇合用对苯甲酸透皮吸收的影响,结果表明,肉桂油、丁香油、丁香酚、高良姜油对苯甲酸均具有一定的促渗作用,其中1%肉桂油效果为好。挥发油与乙醇、丙二醇合用,使苯甲酸的累积渗透量增大,但渗透系数减小,说明乙醇、丙二醇与肉桂油、丁香油合用对苯甲酸无协同作用。
  此外,李中东等研究了桉油对丙酸氯倍他索乳膏(CBT)经皮渗透和吸收作用,结果表明桉油可加快CBT经皮渗透速度,也能增加皮层中CBT量,但有饱和性。因此建议CBT乳膏以少加(<0.5%)或不加桉油为好。并且提出外用激素类乳膏(尤其是那些病人需要大面积、长期使用的制剂)应慎加促透剂。
  其他:相宏幸等用ddy系雄性小鼠腹部皮肤的 Franz扩散他,以日本局方中的亲水软膏作为基底液,结果小豆蔻丙酮提取物能促进脱氧皮醇的吸收,且经硅胶柱层析法分离后进行上述试验,证明松油醇以及乙酸松油醇为活性成分。难波恒雄等在进行生药浴液的研究时发现,川芎醚提取物中藁本内酯、senkyunolide、蛇床内酯、丁烯基呋内酯、新蛇床内酯均具有皮肤渗透作用,且川芎醚提取物、挥发油成分、甲醇提取物以及0.4%的藁本内酯均能明显促进安息酸的透皮吸收,且这种作用与温度有关,在40℃时效果最佳,但对水溶性物质甘露醇的促进作用却不明显。川穹水提取物对安息酸的透皮吸收几乎没有促进作用,提示川芎中的促渗成分主要为挥发油。郝葆花等以肉桂醇提取物与另一芳香提取物按4.00:1.85比例混合而成C2-中药促进剂,使用时稀释为6%浓度,用ICR小鼠腹部皮肤以及简易透皮吸收样品池,分另以3%氮酮和未加促渗剂的扑热息痛液作对照,考察C2-中药促进剂对扑热息痛透皮吸收的影响。试验证明,C2-中药促进剂和氮酮都能明显地增加扑热息痛的透皮渗透量,且增渗倍数无明显差异。但C2-中药促进剂比氮酮起效快,即时滞短得多。这些中药提取物的研究,发表相对较早,但后续研究进展不足是其弱点。
  中药PE与化学PE的联合应用
  多种促进剂按一定比例合用,多数可以达到单一促进剂无法达到的效果,但也有合用后效果较单用差的报道、目前尚末找到相关规律,具体效果要根据试验结果确定。报道的中药PE和化学PE的联合应用主要有以下几种。
  桉油+丙二醇:李娟等研究了挥发油类促进剂对噻吗洛尔贴剂的透皮吸收促进作用。结果表明:桉油、松节油、薄荷素油及与丙二醇的复合物均能有效地促进噻吗洛尔的渗透。并首次发现2%桉油与丙二醇(1:1)混合物为最佳 PE,其促渗作用比3%氮酮与丙二醇(1:3)混合物要强。
  薄荷醇+氮酮:崔燎等用体外透皮试验考察了薄荷醇对氯霉素经皮吸收的影响。结果表明:薄荷醇均能显著促进氯霉素的经皮吸收,其作用与氮酮相似,且在给药36h 后,其作用似比氮酮更强;而1%薄荷酸与1%氮酮合用时,比两者单独应用更强,提示两者合用具有协同作用。王晖等研究发现,薄荷醇和氮酮联用比单独用任一种对吲哚美辛和双氯芬酸钠的促透效果更明显,但时滞比单独用薄荷醇要长。徐伟等研究发现薄荷醇与乙醇含用对水杨酸的透皮吸收有促进作用,其中0.5%的薄荷醇、70%的乙醇溶液在 PH4.5时,对水杨酸的促渗效果最好。但是薄荷醇促进水杨酸的透皮吸收是作用于角质层还是作用于真皮层,还有待进一步的研究。
  薄荷醇+氮酮+丙二醇:王晖等用含薄荷醇的复合促透剂对盐酸氯丙嗪透皮吸收作用进行研究,发现2%薄荷醇+4%氮酮+5%丙二醇+60%乙醇(浓度为75%)组成的复合促透剂,对盐酸氯丙嗪的体外透皮吸收具有显著的促进作用。氮酮和丙二醇是经常一同使用的促渗剂,少量丙二醇的加入可影响皮肤多层亲油层和连续性通道,从而增加药物的渗透性。但加入薄荷醇后其促渗机制如何,尚待进一步研究。许卫铭等在研究促进剂对双氯芬酸钠的促透作用时发现,单独使用薄荷醇和氮酮虽有明显的促透作用,但显效较慢,而薄荷醇和氮酮、丙二醇联合使用时,促渗效果更加明显,显效速度也明显加快,2h后就出现显著差异。提示薄荷醇-氮酮、薄荷醇-丙二醇系统为一种促透作用很强的二组分系统。
  氮酮+薄荷油+辅助促进剂:马晓微等为探讨不同的软膏基质对阿昔洛韦(ACV)透皮性能的影响,设计了4 种不同基质的处方,实验证明,4种不同基质软膏中ACV的释放速率与透皮速率均大于商品ACV软膏,提示由卡巴浦、丙二醇、薄荷油、氮酮及辅助促进剂组成的基质是性能较好的ACV促进剂。
  桉树脑+乙醇:Magnusson等研究了促透剂对一种三肽促甲状腺素释放激素(TRH)的透皮吸收的影响。50% 乙醇的加入可增加TRH的透皮量,以3%桉树脑、香芹醇或薄荷醇加上47%乙醇都能更快使药物达到稳态透皮通量,其中桉树脑+乙醇的效果最为显著。
  中药PE促透机制的研究
  Megumi等研究认为,挥发油及植物油类等多属萜(烯)类化合物,作用于皮肤后可不同程度地改变皮肤的理化性质及皮肤的正常生理结构,增加其通透性,其毒性弱于人工合成品。此外。关于中药PE促透机制的研究主要有:
  薄荷脑:张志平等在扫描电镜下观察到,用薄荷脑实验组的胎儿皮肤皱折增多,角质层局部断裂脱屑,翻卷呈破棉絮状,表皮细胞间隙加宽,毛囊口扩展,毛干的毛小皮剥脱而变细。提示薄荷脑促扑热息痛的透皮吸收机制与改变表皮结构密切相关。
  桉叶油:在对桉叶油中主要成分桉油精促透视制的研究中,采用差示扫描热分析法检查1,8-桉油精处理过的水合胼胝类脂模拟的皮肤角质层,发现类脂热转变峰前移或消失,表明桉叶油可能对类脂双分子层结构有作用,能够增加脂质分子排列的紊乱度和流动性。张志燕等模拟皮肤类脂成分制备类脂液晶,采用偏振光显微镜、差示扫描热分析、X-射线衍射及折射率等方法研究桉叶油与类脂液晶之间的相互作用。结果表明,桉叶油的加入可使液晶结构发生改变,在较高浓度时,桉叶油渗透进入液晶结构中,打乱甚至破坏液晶高度有序排列的结构,但不影响类脂分子本身的结构,这可能是桉叶油促透的原因之一。
  油酸:Naik等研究了油酸的促透机制。体外研究表明,油酸的促透机制主要是脂质液化(lipid fluidization)和脂质相分离(lipid phase separation)。Naik等采用衰减全反射远红外分光光度计考察油酸在人体内的作用方式,结果证明了体外实验的结论,并且发现脂质相分离作用可能起着主导作用。
  杜香萜烯:金红花等采用傅里叶变换红外光谱-衰减全反射法测定皮肤经不同浓度的杜香萜烯处理后角质层成分的变化,发现杜香菇烯主要作用于角质层的角蛋白,使角蛋白的构型发生改变而起促进透皮吸收作用。
  其它:平其能等用傅里叶红外变换光谱研究了丁子香酚、D-1,8-萜二烯和薄荷酮对他莫昔芬的促透机制,还测定了他莫昔芬在经促透剂处理后的角质层中的分配系数。结果表明,丁子香酚和D-1,8-萜二烯的促透机制是萃取角质层脂质和提高药物在角质层中的分配。但是薄荷酮的促透机制仅是提高对角质层脂质的萃取,使其屏障功能被破坏。
  讨论
  目前,中药PE的促透作用研究主要集中在中药对化学药物的促渗作用方面,而有关中药之间的相互促渗作用报道很少。这可能是因为中药复方制剂药味较多、成分复杂,为药物在体内外的定量研究带来一定的困难,但同时也提示我们复方中药制剂中药物之间的促渗研究具有较大潜力。
  中药PE的研究应进一步探讨其透皮增效机制,对药物在制剂中的应用加强认识和科学解释,分析其理化性质、皮肤结构与药物三者之间的关系,扩大在TDS制剂中的利用,提出其作为PE筛选以及合理应用的理论与实践依据。同时,从中药宝库中寻找PE若能结合中医药理论,重视中医药文献,可能会给该研究带来更为广阔的发展前景。
  (中国科学技术大学 科技史与科技考古系 方晓阳,叶青)
浅谈透皮吸收促进剂的合理使用  
来源:寻医问药网 寻医问药网12     透皮吸收促进剂是指能够渗透进入皮肤降低药物通过皮肤阻力的材料,可以辅助药物穿过角质层、扩散通过皮肤,由毛细血管进入体循环。主要应用于透皮吸收给药制剂制剂(TDDS),达到局部用药全身起效的作用,发挥全身系统治疗作用。主要包括有机醇类、酯类、月桂氮卓酮、表面活性剂、萜烯类等。
    近年来,国内外对新剂型和新给药系统的研究越来越深入,透皮给药制剂因其临床顺应性好而受到广泛关注,相关研究较多,透皮吸收促进剂的应用也相应地越来越受重视。
    但在近期的技术审评中我们在近来发现,透皮吸收促进剂的应用似有泛滥之势,在部分普通的局部用药局部起效的皮肤外用制剂的处方设计中也屡屡使用了透皮吸收促进剂,且没有通过合理的处方筛选说明其应用的必要性以及通过在体或离体试验验证其应用的安全性。由于目前对药物的透皮吸收仍难以有效防范或控制,因此为了更好地引导研发,我们在查阅的部分文献的基础上,从立题依据安全性和有效性的角度,结合透皮吸收促进剂的使用意义及对临床治疗学的贡献等,对审评中常遇到的情况加以探讨,从综合评价的角度作以探讨和商榷,力求使其得到合理的应用。
    目前国内常用的透皮吸收促进剂如下:
    1、月桂氮卓酮:是国内应用最广泛的透皮吸收促进剂之一。它在较低的浓度(1%-3%)下,即能达到很好的促进透皮效果。在国内外的基础研究也比较多,包括促透机制、时滞效应、浓度-透过量的关系、药物代谢动力学等,均有大量的文献报道。总体来说是一种高效、低毒、较为成熟的透皮吸收促进剂。
    月桂氮卓酮的促透作用与使用浓度呈非线性关系,根据药物的不同,用量大于最佳浓度时,其促透作用反而下降。故在使用时一定要对其用量作详细的筛选,以最好地发挥其作用。此外还要关注辅料对月桂氮卓酮促透作用的影响。如丙二醇和乙醇能大大提高其促透作用,而PEG、液体石蜡和凡士林等因与月桂氮卓酮有较强的亲和力,会降低它向角质层的分配,从而影响它的促透作用。
    目前,月桂氮卓酮已经连续收载于中国药典2000版和2005版,显示它已经被广泛接受并认可。作为目前唯一的中国药典收载的专用的透皮吸收促进剂,在国内透皮吸收制剂的研发中,它往往被作为首选的促透剂。
    在目前的审评中,在普通外用制剂处方中使用月桂氮卓酮的情况较为多见。虽然研发者希望藉此增加对皮肤的渗透性、增强疗效的设计初衷可以理解,但作为局部用药局部起效药物,其主药成分透皮吸收进入大循环后可能会引起安全性方面的担忧;而目前大部分申报资料也基本未提供相应的资料说明在处方中使用氮酮的必要性和安全性。因此,我们一般要求对处方中使用透皮吸收促进剂的必要性进行慎重考虑,如无充分的必要则建议去除该辅料;如认为处方中确需加入,则建议提供该辅料的选择依据并通过处方筛选等对用量进行确认,同时需进行相关的长毒试验、透皮吸收的动物药代动力学比较研究等,以验证所研发产品具有良好的安全性。
    2、二甲亚砜:国外曾于上世纪六十年代广泛应用,在近期的审评中也常遇到。它属于强非质子极性化合物,可与水、乙醇、丙酮、三氯甲烷、乙醚等任意混溶,俗称“万能溶媒”。它可以取代角质层中水分,同时伴有脂质的提取和改变蛋白质构型作用,故可提高药物在局部的透过性。
    二甲亚砜需要高浓度才能产生显著的促透作用,一些文献记载浓度高达60%。并且二甲亚砜可被皮肤吸收,对皮肤有较严重的刺激性,引起皮肤红斑和水肿。美国FDA出于安全性问题的考虑,于1965年-1980年对二甲亚砜的使用范围加以限制。
    在目前的资料中,使用高浓度的二甲亚砜作为透皮吸收促进剂的情形并不多见。但有的申请人在处方中使用二甲亚砜作为难溶性主药的溶剂,有时超过了公认的无效浓度5%,在这种情况下,建议对二甲亚砜可能存在的促透作用进行研究,以全面评价处方的局部刺激安全性和主药进入体内引起的安全性担忧。
    3、有机醇类、醋酸乙酯:低级醇类在外用制剂中作溶剂,可以增加药物的溶解度,又常能促进药物的经皮吸收。常用的有乙醇、丙二醇等,且其促透作用随碳链增长而增大。醋酸乙酯对某些药物的促透作用大于乙醇。醋酸乙酯和乙醇混合使用时,也可达到较强的促透效果。
    如研究显示氢化可的松在乙醇、醋酸乙酯/乙醇(25:75)、醋酸乙酯中的透皮速率分别是水中的20倍、330倍和650倍。一般来讲,与氮酮相比,有机醇类需要较高的浓度才能发挥促透作用,且根据药物不同所需的量也不一致。如30%的丙二醇对肤轻松、70%的乙醇对雌二醇有最大的促透作用。
    在目前外用制剂的申报资料中,常用丙二醇作保湿剂,乙醇作为药物溶剂。但需要注意的是,随着用量的增加,它们的作用可能不仅限于药物溶剂。因此如果使用的有机醇类的浓度较高,建议在研发初期,对有机醇促进药物透皮的作用进行相关的深入研究。
    另外,醋酸乙酯和乙醇本身也会透过皮肤,可能会引发局部刺激性等问题。因此从临床治疗学角度考虑,建议在局部起效外用制剂的处方设计中尽量避免高浓度的有机醇类的使用。
    4、萜烯类:如薄荷醇、桉树油、柠檬烯等,作为芳香油的一种成分,很多萜类都有一定的药理活性。同时文献显示,萜烯类对某些药物具有较好的透皮吸收促进作用。如1%的薄荷醇可使可的松透过无毛小鼠皮肤的渗透系数增加10倍,吲哚美辛增加140倍。桉树脑能促进苯佐卡因的经皮渗透。
    值得关注的是,该类物质如薄荷醇也通常被视为复方制剂中的主要成份,如复方樟脑乳膏中薄荷醇用于皮肤产生清凉感以减轻不适及疼痛;进口制剂如日本的复方联苯苄唑乳膏中薄荷醇具有局部消炎和清凉作用。而在目前的申报中,由于薄荷醇具有促透作用和消炎清凉作用,很多研发者在未经筛选的情况下,将其直接用于研发的产品,没有考虑到其药效作用对药品主要适应症治疗的影响和主药促透而引发的安全性隐患。为此,请申请人慎重考虑处方中加入薄荷醇等的必要性;如必须使用,则建议控制在未发挥药理活性的限量之内,否则可能被视作复方中的主药成分之一而按类别较高的注册分类进行技术要求,同时还需对其主药透皮吸收进入体内而带来安全性隐患进行相应的研究。
    此外,在进口药品和国外研发机构申报的外用制剂处方中,还经常会使用一些国内不常用的辅料,如肉豆蔻酸异丙脂收载于FDA《非活性组分指南》,在英国准许用于非注射用制剂,在国外化妆品和局部用制剂中应用较为广泛;LABRAFILM 1944 CS收载于欧洲药典EP 4。也都具有一定的透皮吸收促进作用。
    对于这些具有透皮吸收促进作用的辅料,技术审评的原则和上面介绍的常用透皮吸收促进剂是一致的。在局部起效的外用制剂处方中还是建议慎重使用,如确需使用,则应提供充分的筛选数据和安全性数据及临床需求的说明。
    需要特别关注的是,这些特殊的辅料中大部分还没有取得国内的药品注册证,如研发者拟在处方中使用,该注册申请需在辅料得到上市许可后制剂才能正式颁发文号并上市销售。因此请使用者注意关注这些辅料的进口注册进展,避免因为某个辅料的注册进度耽误了申请项目整体的进展。 (文章出处:cde 作者:张星一 吕东)
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